A 家說臍帶血 NK 比較好？B 家說打 NK 沒效啦？到底醫療展內各家細胞治療公司業務講的內容有幾成真幾成假，一般民眾可能沒有足夠背景知識做判斷。這次就讓我來當一回 mythbuster ，向大家分享我個人的理解吧！
理論上「是」。
因為 NK 細胞不只會攻擊腫瘤細胞，還會主動清除人體內的外來細菌、被病毒感染的細胞、老化或變異的細胞。所以如果回輸 10 億顆 NK 細胞，可能只有一半去殺腫瘤細胞，剩下的跑去清其它異常細胞了 (比例是我亂舉例的。如果有人知道真實的 NK biodistribution 數據，拜託跟我分享)。
在回答效果好不好之前，我們要先認識「腫瘤微環境 (TME)」這個概念。
簡單的說，一顆實體腫瘤裡面環境惡劣，缺氧氣也缺養份；而且裡面不只有腫瘤細胞，還有很多正常細胞、免疫細胞、亂長的微血管、結締組織…等。更重要的是，腫瘤細胞會分泌許多物質，讓腫瘤內部打造成「適合腫瘤細胞生長、抑制免疫細胞活性」的微環境。
而 NK 的細胞複製與細胞毒殺能力，恰巧很容易被腫瘤分泌的外泌體 (tumor-derived exosomes, TDEs) 所影響。
因此目前臨床共識是，NK 療法對於血液類腫瘤比較有效；而面對完整未經治療的腫瘤，NK 的治療效果可能有限。
但如果癌患已經接受癌症標準治療並且將 TME 機制破壞了，那麼以 NK 細胞補強癌症治療策略，效果會更好。
此外前北醫副院長，現為臺中榮民總醫院細胞治療與再生醫學中心主任的李冠德教授也曾分享他的臨床觀察。他發現 PD-1 抑制劑或化療會降低癌細胞的第一型 MHC 表達；此時再注射 NK，就會很有效。
在回答可不可以之前，我們先認識「移植物對抗宿主疾病 (GvHD)」這個詞。
進行器官或骨髓移植時，如果宿主的免疫系統把捐贈者的器官或細胞視為外來物時，會發生致命的排斥反應，這叫做移植排斥或宿主對抗移植物。
但即使完全配對，捐贈者的骨髓或造血幹細胞內的免疫細胞，也會把受捐者的細胞視為異物並進行攻擊，引發急性或慢性反應，這就叫做「移植物對抗宿主疾病 (GvHD)」。
所以「不可以回輸別人的 NK 細胞？」。我認為：可以，但不適合太多次和太頻繁。
首先，NK 細胞不像 T 細胞會引發嚴重的 GvHD，因此異體移植 NK 公認基本上是安全的。
如果 NK 製劑中 T 細胞比例過高，異體使用時就會造成急性或慢性 GvHD，傷害受捐者的健康。
更重要的是，別人的 NK 畢竟是別人的，你的身體還是會把異體 NK 視為外來物進行清除。有資料提到，異體 NK 在人體內的壽命約 5-26 天而已。所以當我們頻繁且大量的回輸異體 NK，例如一週內打 2-3 次異體 NK，並長期施打，是不是等於頻繁的於身體內製造過敏原？
但是，回輸臍帶血 NK 基本上就是回輸異體 NK (不然你有存自己的臍帶血嗎？你有很多條臍帶嗎？)，因此我認為不適合太頻繁的使用。理由前一段解釋過了。
幹細胞外泌體大家應該比較常聽到。但其實幾乎全部細胞都會分泌外泌體，包含癌細胞。所以 NK 細胞當然也會分泌外泌體啊！
至於注射自然殺手細胞外泌體 (Natural Killer Cell-Derived Extracellular Vesicles, NKEVs) 有沒有搞頭？目前研究發現它富含細胞毒性蛋白、細胞因子和 miRNA，有抗腫瘤活性、免疫調節活性，甚至會自己聚集到腫瘤處。但它對不同腫瘤組織的反應大不相同。
更重要的是，NKEVs 似乎能中和或克服腫瘤微環境對免疫系統的抑制，完成毒殺腫瘤細胞的任務。
但自然殺手細胞外泌體目前還沒有人體試驗就是了。
NK細胞數量越多越好？
理論上「是」。
因為 NK 細胞不只會攻擊腫瘤細胞，還會主動清除人體內的外來細菌、被病毒感染的細胞、老化或變異的細胞。所以如果回輸 10 億顆 NK 細胞，可能只有一半去殺腫瘤細胞，剩下的跑去清其它異常細胞了 (比例是我亂舉例的。如果有人知道真實的 NK biodistribution 數據，拜託跟我分享)。
NK 只能提升免疫力，不適合癌症治療？
在回答效果好不好之前，我們要先認識「腫瘤微環境 (TME)」這個概念。
(圖片來源：https://www.mdanderson.org/cancerwise/what-is-the-tumor-microenvironment-3-things-to-know.h00-159460056.html)
簡單的說，一顆實體腫瘤裡面環境惡劣，缺氧氣也缺養份；而且裡面不只有腫瘤細胞，還有很多正常細胞、免疫細胞、亂長的微血管、結締組織…等。更重要的是，腫瘤細胞會分泌許多物質，讓腫瘤內部打造成「適合腫瘤細胞生長、抑制免疫細胞活性」的微環境。
而 NK 的細胞複製與細胞毒殺能力，恰巧很容易被腫瘤分泌的外泌體 (tumor-derived exosomes, TDEs) 所影響。
因此目前臨床共識是，NK 療法對於血液類腫瘤比較有效；而面對完整未經治療的腫瘤，NK 的治療效果可能有限。
但如果癌患已經接受癌症標準治療並且將 TME 機制破壞了，那麼以 NK 細胞補強癌症治療策略，效果會更好。
此外前北醫副院長，現為臺中榮民總醫院細胞治療與再生醫學中心主任的李冠德教授也曾分享他的臨床觀察。他發現 PD-1 抑制劑或化療會降低癌細胞的第一型 MHC 表達；此時再注射 NK，就會很有效。
NK 可以用別人的？
在回答可不可以之前，我們先認識「移植物對抗宿主疾病 (GvHD)」這個詞。
進行器官或骨髓移植時，如果宿主的免疫系統把捐贈者的器官或細胞視為外來物時，會發生致命的排斥反應，這叫做移植排斥或宿主對抗移植物。
但即使完全配對，捐贈者的骨髓或造血幹細胞內的免疫細胞，也會把受捐者的細胞視為異物並進行攻擊，引發急性或慢性反應，這就叫做「移植物對抗宿主疾病 (GvHD)」。
所以「不可以回輸別人的 NK 細胞？」。我認為：可以，但不適合太多次和太頻繁。
首先，NK 細胞不像 T 細胞會引發嚴重的 GvHD，因此異體移植 NK 公認基本上是安全的。
“但是你不知道的是，NK 細胞製劑裡可不是 100% NK 細胞，而是 NK、NKT 與 T 細胞的混合物啊！”
如果 NK 製劑中 T 細胞比例過高，異體使用時就會造成急性或慢性 GvHD，傷害受捐者的健康。
更重要的是，別人的 NK 畢竟是別人的，你的身體還是會把異體 NK 視為外來物進行清除。有資料提到，異體 NK 在人體內的壽命約 5-26 天而已。所以當我們頻繁且大量的回輸異體 NK，
因此異體 NK 回輸，我認為比較適合病況危急的癌患短期使用；當病情穩定後，還是以自體NK細胞回輸為佳。
不然就像有長期輸血需求的病患，長期使用異體 NK 可能會有過敏、眼睛乾、嘴巴乾、皮膚粗糙，甚至肌肉關節比較僵硬不靈活…等副作用喔。
至於用直系家人的 NK 會不會比較安全？如果製劑中 T 細胞太多，一等親間 HLA 半相合其實更容易引發 GvHD 喔！
簡單的說，「是」。
至於用直系家人的 NK 會不會比較安全？如果製劑中 T 細胞太多，一等親間 HLA 半相合其實更容易引發 GvHD 喔！
臍帶血 NK 是不是比較好
簡單的說，「是」。
- 臍帶血內的免疫細胞比較年輕有活力，因此能培養出品質更好的 NK 細胞。
- 成人周邊血內的 NK 比例大概 5-10%，但臍帶血則高達 30%。因此臍帶血製造的 NK 細胞製劑 NK 純度會更好，T 細胞比例更低。因此異體使用時安全性更高。
但是，回輸臍帶血 NK 基本上就是回輸異體 NK (不然你有存自己的臍帶血嗎？你有很多條臍帶嗎？)，因此我認為不適合太頻繁的使用。理由前一段解釋過了。
NK 細胞外泌體是噱頭嗎？
幹細胞外泌體大家應該比較常聽到。但其實幾乎全部細胞都會分泌外泌體，包含癌細胞。所以 NK 細胞當然也會分泌外泌體啊！
至於注射自然殺手細胞外泌體 (Natural Killer Cell-Derived Extracellular Vesicles, NKEVs) 有沒有搞頭？目前研究發現它富含細胞毒性蛋白、細胞因子和 miRNA，有抗腫瘤活性、免疫調節活性，甚至會自己聚集到腫瘤處。但它對不同腫瘤組織的反應大不相同。
更重要的是，NKEVs 似乎能中和或克服腫瘤微環境對免疫系統的抑制，完成毒殺腫瘤細胞的任務。
而動物實驗中發現，相較於靜脈注射，NKEVs 直接注射到腫瘤內的效果更好！不過臨床執行上還是靜脈注射方便啦！
但自然殺手細胞外泌體目前還沒有人體試驗就是了。
參考文獻
- Cancer exosomes and natural killer cells dysfunction: biological roles, clinical significance and implications for immunotherapy. Mol Cancer (2022)14;21(1):15
- 當紅細胞療法全解析。今周刊2019-05-02
- 臍血 NK 創新技術，成為重症患者希望。超基因生技官網
- 輸血相關移植物抗宿主疾病。維基百科
- Natural Killer Cell-Derived Extracellular Vesicles as a Promising Immunotherapeutic Strategy for Cancer: A Systematic Review. Int J Mol Sci (2023)16;24(4):4026
