作者：生科人梁智强
當瘦小阿兵哥 Steven Rogers 注射了神祕針劑變身成美國隊長後，攻擊力大大地增加，可以一人單挑九頭蛇軍團；但同時破壞力也大增，失手可能波及無辜 (不清楚請看電影美國隊長3 )。
經過基因改造的 CAR-T 就是這麼一回事。癌症治療效果比體內的 T 細胞強，但副作用也更高。
人體免疫 T 細胞的細胞表面有許多接收器蛋白 (receptor protein)，能接收細胞外的信號。其中要啟動 T 細胞清除腫瘤細胞需要 2 個關鍵信號。
接收到這兩個來自於腫瘤細胞的訊號後，這顆 T 細胞會開始大量複製，並產生只攻擊帶有目標腫瘤細胞的毒殺型 T 細胞軍隊囉。
而腫瘤細胞也不是混假的，它也發展出「你要的我偏不給」的策略來躲避免疫細胞。
CAR-T 細胞療法就是利用基因改造方式製造一個人工 TCR 蛋白：把兩個啟動信號結合在一起，且變成 T 細胞的內建模式。
2012 年時有一位美國女孩 Emily，因為急性淋巴性白血病復發且無藥可救，因此參加了賓州大學的 CAR-T 臨床試驗；雖然差點因嚴重 CRS 副作用而過世，但最後她成功活下來，而且體內癌細胞全部消失。
這個成功案例讓所有無藥可醫的癌症病患，燃起了一線希望。
2014 年美國賓州大學在《新英格蘭醫學雜誌， NEJM》期刊中發表第一、二期臨床試驗結果，在 30 個復發性急性淋巴性白血病人給予 CAR-T 細胞治療後，有 90% 的患者達到緩解，在半年後 73% 的患者無復發的情形。
2015 年《新英格蘭醫學雜誌， NEJM》刊登的另一篇研究顯示，65% 的 B 細胞急性淋巴性白血球病患者接受 CAR-T 細胞治療後，存活時間超過 6 個月。
因為臨床試驗太成功了，因此 2017 年時美國 FDA 審查委員會，很快地以 10:0 的投票結果允許諾華藥廠的 CAR-T 細胞療法 (商品名為 Kymriah) 上市，成為全球第一個合法的 CAR-T 療法。
但是 CAR-T 療法主要有 3 大風險：
1. 細胞因子釋放綜合症 (Cytokine release syndrome，CRS)
這是因為 T 細胞被抗原激活後，快速釋放大量細胞因子 (cytokine) 造成的急性發炎反應，造成器官損傷及衰竭，進而導致休克死亡。
根據統計大約 79％ 病人會有 CRS，症狀包括發燒、低血壓、腎功能下降、血壓低。CRS 嚴重程度分為五級，47％ 的病人是第三及第四級。
幸好後來研究發現，IL-6 抑制劑可以緩解 CRS；療而程開始前預先使用 Dexamethasone，也能減少 CRS 發生機率。
2. 脫靶效應
研究發現，CD19 抗原只出現在血癌細胞上，正常細胞幾乎都沒有 CD19。因此目前以 CD19 為目標的 CAR-T 細胞療法成效最好。
但其他實體癌症，例如肝癌、胃癌…等，就沒有這麼專一的抗原可以挑選。CAR-T 攻擊力很強，萬一打錯目標攻擊正常細胞的時候，事情就非常大條了。因此目前 CAR-T 療法在實體癌的治療成績上還有很大的進步空間。
3. 神經毒性
美國生技公司 Juno 的 CAR-T 臨床試驗中，曾發生多起病人因為神經毒性而死亡。但發生原因不明，因此也還不知道如何治療或避免。
2017 年至今，美國 FDA 已經批准了 5 款 CAR-T 免疫細胞產品 (Abecma, Breyanzi, Kymriah, Tecartus & Yescarta ) 上市，其中全球已經有 30 個國家核可使用 Kymriah。
(部分內容已於 2022.10 更新)
經過基因改造的 CAR-T 就是這麼一回事。癌症治療效果比體內的 T 細胞強，但副作用也更高。
2 個活化信號，啟動毒殺型 T 細胞
人體免疫 T 細胞的細胞表面有許多接收器蛋白 (receptor protein)，能接收細胞外的信號。其中要啟動 T 細胞清除腫瘤細胞需要 2 個關鍵信號。
- 抗原信號：當腫瘤細胞的抗原與 T 細胞表面的 TCR 接受器蛋白結合後，這顆 T 細胞就認識該腫瘤細胞的長相了。
- 啟動信號：腫瘤細胞也提供共同刺激因子 (costimulatory factor)，告訴 T 細胞啟動攻擊。
接收到這兩個來自於腫瘤細胞的訊號後，這顆 T 細胞會開始大量複製，並產生只攻擊帶有目標腫瘤細胞的毒殺型 T 細胞軍隊囉。
你有張良計，我有過牆梯。腫瘤自有妙計躲過 T 細胞追殺
而腫瘤細胞也不是混假的，它也發展出「你要的我偏不給」的策略來躲避免疫細胞。
- 避免呈獻自己抗原。這樣 T 細胞就認不得、找不到腫瘤細胞了
- 傳送抑制信號。這樣 T 細胞即使找到腫瘤細胞，也不能出手攻擊。
透過基因改造，把外來啟動訊號變成內建模式
腫瘤細胞是變裝逃脫大師，前面提到它會以「你要的我偏不給」的策略來躲避免疫細胞的辨識與追殺。而科學家就針對這點，開發出 嵌合抗原受體 T 細胞療法 (CAR-T cell therapy)。
“爭什麼？摻在一起做成撒尿牛丸就好啦”
CAR-T 細胞療法就是利用基因改造方式製造一個人工 TCR 蛋白：把兩個啟動信號結合在一起，且變成 T 細胞的內建模式。
- 把抓抗原的手加粗：原始 TCR 蛋白對抗原的結合並不強，甚是還要腫瘤細胞伸出援手(MHC 蛋白) 才能一起抓住腫瘤抗原。因此科學家挑選適合的抗體來對 TCR 蛋白的結構進行改造強化，大大地提升辨識腫瘤抗原的能力。
- 內建自 HIGH 模式：既然腫瘤細胞決定不提供共同活化刺激因子，科學家直接用基因工程技術，把它接在 TCR 的結構上。這樣 T 細胞不再需要用外界的訊號，就能一直處在戰鬥狀態囉。
“這麼一來，T 細胞就從阿兵哥變身成美國隊長，而且 24 小時工作不休息。”
小女孩 Emily Whitehead 讓 CAR-T 一炮而紅
2012 年時有一位美國女孩 Emily，因為急性淋巴性白血病復發且無藥可救，因此參加了賓州大學的 CAR-T 臨床試驗；雖然差點因嚴重 CRS 副作用而過世，但最後她成功活下來，而且體內癌細胞全部消失。
這個成功案例讓所有無藥可醫的癌症病患，燃起了一線希望。
2014 年美國賓州大學在《新英格蘭醫學雜誌， NEJM》期刊中發表第一、二期臨床試驗結果，在 30 個復發性急性淋巴性白血病人給予 CAR-T 細胞治療後，有 90% 的患者達到緩解，在半年後 73% 的患者無復發的情形。
2015 年《新英格蘭醫學雜誌， NEJM》刊登的另一篇研究顯示，65% 的 B 細胞急性淋巴性白血球病患者接受 CAR-T 細胞治療後，存活時間超過 6 個月。
因為臨床試驗太成功了，因此 2017 年時美國 FDA 審查委員會，很快地以 10:0 的投票結果允許諾華藥廠的 CAR-T 細胞療法 (商品名為 Kymriah) 上市，成為全球第一個合法的 CAR-T 療法。
一次攻擊力太強太持久，也是個大問題
但是 CAR-T 療法主要有 3 大風險：
1. 細胞因子釋放綜合症 (Cytokine release syndrome，CRS)
這是因為 T 細胞被抗原激活後，快速釋放大量細胞因子 (cytokine) 造成的急性發炎反應，造成器官損傷及衰竭，進而導致休克死亡。
根據統計大約 79％ 病人會有 CRS，症狀包括發燒、低血壓、腎功能下降、血壓低。CRS 嚴重程度分為五級，47％ 的病人是第三及第四級。
幸好後來研究發現，IL-6 抑制劑可以緩解 CRS；療而程開始前預先使用 Dexamethasone，也能減少 CRS 發生機率。
2. 脫靶效應
研究發現，CD19 抗原只出現在血癌細胞上，正常細胞幾乎都沒有 CD19。因此目前以 CD19 為目標的 CAR-T 細胞療法成效最好。
但其他實體癌症，例如肝癌、胃癌…等，就沒有這麼專一的抗原可以挑選。CAR-T 攻擊力很強，萬一打錯目標攻擊正常細胞的時候，事情就非常大條了。因此目前 CAR-T 療法在實體癌的治療成績上還有很大的進步空間。
3. 神經毒性
台灣已於2021年給予 Kymriah 藥證，並開放 CAR-T 臨床試驗申請
2017 年至今，美國 FDA 已經批准了 5 款 CAR-T 免疫細胞產品 (Abecma, Breyanzi, Kymriah, Tecartus & Yescarta ) 上市，其中全球已經有 30 個國家核可使用 Kymriah。
而台灣 TFDA 也在 2021 年 10 月時核發藥證予 Kymriah。而臺大醫院也已經開始收相關癌患了。
但是 CAR-T 療法十分昂貴，Kymriah 一個療程要 47.5 萬美元，Yescarta 一個療程也要 37.3 萬美元。因此開發自己的 CAR-T 療法是必須的。
據我所知，台灣許多生技公司都已經投入 CAR-T 研發許多年。其中台成幹細胞、沛爾生醫、宇越生醫、創恩生技的產品都已經進入臨床 1/2 期人體試驗階段了。
但是 CAR-T 療法十分昂貴，Kymriah 一個療程要 47.5 萬美元，Yescarta 一個療程也要 37.3 萬美元。因此開發自己的 CAR-T 療法是必須的。
“不過台灣特管辦法開放的是自體細胞療法。基因改造的細胞療法，還沒開放喔”
據我所知，台灣許多生技公司都已經投入 CAR-T 研發許多年。其中台成幹細胞、沛爾生醫、宇越生醫、創恩生技的產品都已經進入臨床 1/2 期人體試驗階段了。
而中國更是投入非常多資源於 CAR-T 研究，相關的人體臨床試驗數量也僅次於美國。期望隨著更多人的加入，CAR-T在不遠的將來，能更安全、更有效與更便宜。
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